Fille de Paul-Henri Spaak, l'un des Pères de l'Europe, elle était entrée au FDF (aujourd'hui Défi) peu de temps après le décès de son père. Elle a pris la tête du parti en 1977, devenant ainsi la première femme belge présidente d'une formation politique. Sa carrière a pris un tournant européen en 1979. Député européenne jusqu'en 1984 et ensuite de 1994 à 1999, elle a reçu le titre honorifique de ministre d'Etat en 1983 de la part du roi Baudouin.

Elle a mis un terme à sa carrière politique en 2009, après avoir été élue pour siéger au sein du parlement bruxellois.

La Première ministre Sophie Wilmès a réagi sur Twitter, évoquant "une grande Dame". "Femme politique de 1er plan, j’ai pu rencontrer Antoinette Spaak dès mes débuts politiques. Une rencontre marquante de la 1ère femme présidente de parti. Mes condoléances à ses proches", a confié la Première ministre.