Après avoir touché au cinéma, Lily-Rose Depp se lance sur le petit écran. Selon Deadline, La fille de Vanessa Paradis et Johnny Depp a obtenu le rôle principal de The Idol (HBO), première série réalisée par Abel Tesfaye, plus connu sous le nom de The Weeknd. La comédienne de 22 ans y incarnera une chanteuse pop qui démarre une relation amoureuse avec un propriétaire de boîte de nuit. Ce dernier, interprété par The Weeknd va toutefois s’avérer être le leader d’une secte secrète…
C'est aux côtés de son père, dans le film Tusk, sorti en 2014, que Lily-Rose Depp entame sa carrière au cinéma. Elle est alors âgée de 15 ans. Plus tard, le public la retrouvera dans Planetarium avec Natalie Portman, dans La Danseuse avec Soko ou encore dans L'Homme fidèle avec Laetitia Casta. 
Mais c'est dans l'univers de la mode que la jeune femme fait davantage parler d'elle. Egerie de Chanel à seulement 16 ans, elle met régulièrement la grille haute couture en lumière en participant à des défilés et à des clips publicitaires.