Le 27 décembre 2021, au lendemain de son retour dans les labourés, Mathieu van der Poel abandonne le cyclo-cross de Zolder, dos bloqué. Le 30 décembre, il annonce renoncer aux épreuves de Loenhout et Hulst en raison d’un mal de dos récurrent. Quelques jours plus tard, il met fin prématurément à sa saison hivernale.

Le 31 janvier, après cinq semaines d’arrêt complet (et une petite opération au genou le 10 janvier), il effectue 30 minutes de rouleaux, puis, le 2 février, 65 km sur la route.

Le jeudi 10 février, MvdP entame un stage à Denia, où il loge dans un centre où il dort dans une chambre simulant une altitude allant de 1 800 à 4 500 mètres. En un peu plus de trois semaines d’entraînement, il va avaler en kilomètres et dénivelé, l’équivalent d’un grand tour, avec des sorties de sept heures et de plus de 3 000 mètres de dénivelé.

Le 10 mars, son équipe annonce son retour à la compétition lors de la Semaine Coppi-Bartali (du 22 au 26 mars).

Le jeudi 17 mars, le forfait de Gianni Vermeersch, malade, lui permet d’être retenu pour Milan-Sanremo où, deux jours plus tard, van der Poel, qui semble un des plus forts dans le Poggio, termine 3e.

À la Coppie-Bartali, le vendredi 25 mars, alors que Wout van Aert enlève le G.P. E3, le Néerlandais, qui, comme tous les jours, a attaqué, remporte le sprint après avoir été repris peu avant l’arrivée. Le mercredi 30 mars, il dispute et gagne sa première classique flandrienne, À travers les Flandres. Quatre jours plus tard, il enlève un deuxième Ronde et un 3e succès en 2022.