En l'absence des deux derniers vainqueurs Wout van Aert (en 2020), qui a préféré Paris-Nice, et Mathieu van der Poel (en 2021), blessé, Pogacar avait au départ l'étiquette de grand favori, qu'il partageait avec le champion du monde Julian Alaphilippe, vainqueur en 2019.
La traditionnelle échappée de début de course se forma dès le départ. Sept hommes la composait: les Italiens Davide Martinelli, Edoardo Zardini et Simone Bevilacqua, les Allemands Marco Brenner et Leon Heinschke, le Néerlandais Taco van der Hoorn et le Français Lilian Calmejane. Ils seront bientôt accompagnés de l'Italien Samuele Zoccarato et de l'Espagnol Sergio Garcia. L'écart monta jusqu'à 4 minutes. Un peu après la mi-parcours Bevilacqua, Zardini et Garcia durent lâcher prise.
Une chute contraignait notamment Tiesj Benoot à l'abandon à moins de cent kilomètres de l'arrivée. Alaphilippe et Pogacar ont aussi effectué un passage au sol.
Les leaders voyaient leur avance fondre régulièrement et leurs effectifs diminuer. Les quatre derniers courageux Calmejane, Zoccarato, Brenner et van dern Hoorn étaient repris par le peloton à 52,5 km de Sienne, dans le plus difficile secteur de graviers : celui de Monte Sante Maria. Alaphilippe durcit immédiatement la course provoquant la sélection par l'arrière.
C'est alors que Tadej Pogacar (UAE Team Emirates) plaça son attaque. Le double vainqueur du Tour de France n'a pas hésité à filer seul malgré les 51 km qu'il lui restait à parcourir. L'Espagnol Carlos Rodriguez (Ineos Grenadiers) se lança à sa poursuite.
Dix kilomètres plus loin, le Slovène s'était forgé 40 secondes d'avance sur Rodriguez et 1:20 sur le peloton des autres favoris. Pogacar, sans faiblir, voyait son avantage grandir tranquillement 1:10 sur l'Espagnol et 1:30 sur les autres principaux poursuivants à 30 km de l'arrivée. Rodriguez repris, le peloton accéléra. Alaphilippe, visiblement en difficulté, peut-être à la suite de sa chute, dut lâcher prise.
L'avance de Pogacar passait sous la minute face à un quintette formé de Kasper Asgreen, Jhonatan Narvaez, Tim Wellens, Alejandro Valverde et Quinn Simmons parti en contre. Asgreen, devenu leader des Quick Step-Alpha Vinyl, décida de se lancer seul à la poursuite du leader. Il restait 15 km pour les départager et moins d'une minute les séparaient.
Au sommet de l'ultime secteur en terre, Le Tolfe, Asgreen accusait toujours 55 secondes de retard. Le Danois reçut le soutien de Valverde revenu après l'ascension. A deux contre un, la tâche du vainqueur du récent Tour des Émirats devenait plus délicate. L'ultime montée dans Sienne, la via Santa Catarina (500 m à 12,4% de déclivité moyenne avec un passage à 16 %), allait être le juge de paix. Pagacar n'a pas faibli et il a pu mener à bien son exploit en solitaire.